ACROMEGALIA

SINOPSE:

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

ACROMEGALIA

(Portaria SAS/MS n° 199, de 25 de fevereiro de 2.013, republicada em 22 de novembro de 2.013)

CID-X: E22.0

ETIOLOGIA

• Cerca de 90% dos casos de acromegalia são decorrentes de somatotropinomas [adenomas hipofisários secretores de hormônio de crescimento (GH)]. Cerca de 2% são decorrentes de secreção eutópica ou ectópica de hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH). Raramente, a causa é a secreção ectópica de GH.

EPIDEMIOLOGIA

• A acromegalia tem uma incidência de 3 casos por milhão de pessoas por ano e prevalência de 40 a 70 casos por milhão de habitantes.
• O pico de incidência da acromegalia ocorre entre os 30 e 50 anos de idade. Pacientes mais jovens em geral exibem tumores mais agressivos.

CLASSIFICAÇÃO

• Em relação ao tamanho do tumor:
•  Microadenomas: tamanho menor que 1 centímetro;
• Macroadenomas: tamanho igual ou superior a 1 centímetro. Respondem por mais de 70% dos casos.

QUADRO CLÍNICO

• É uma doença insidiosa de modo que o diagnóstico geralmente atrasa em 7 a 10 anos. Clinicamente, manifesta-se:
•  pelo efeito de massa do tumor: distúrbios visuais, paralisia de nervos cranianos por invasão do seio cavernoso e cefaleia; ou
• pelo excesso de GH e IGF-1:
• crescimento excessivo: macrognatia, crescimento dos pés e das mãos, hipertrofia de tecidos moles, macroglossia. Em pacientes jovens que ainda não tiveram o fechamento da cartilagem de crescimento, ocorre crescimento estatural excessivo e gigantismo;
• por complicações musculoesqueléticas: artalgias, síndrome do túnel do carpo, miopatia;
• por complicações sistêmicas: hipertensão arterial sistêmica (30%), diabete melito, cardiopatia, hipertrofia do ventrículo esquerdo e apnéia do sono;
•  aumento da incidência de neoplasias, especialmente de cólon (controverso);
• por hiperprolactinemia: alterações menstruais e galactorréia no sexo feminino; e impotência, sintomas de hipogonadismo e galactorréia no sexo masculino.

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

• GH sérico basal: elevado (maioria dos casos). Um valor muito baixo de GH (< 0,4 ng/mL) exclui o diagnóstico de acromegalia, principalmente se associado a nível sérico de IGF-1 normal;
• IGF-1 sérico basal:
•  Acromegalia: elevado (maioria dos casos);
• A dosagem de IGF-1 sérico basal, juntamente com o teste de supressão do GH com sobrecarga de glicose, serve para o diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento.
• GH após sobrecarga de glicose:
• Dosagem de GH nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos após a administração de 75g de glicose, VO.
• Normal: níveis de GH caem para níveis inferiores a 0,4 ng/mL em pelo menos uma das dosagens (supressão do GH).
•  Pacientes com acromegalia: ausência de supressão dos valores de GH em relação ao basal.
• Esse teste, juntamente com o IGF-1 sérico basal, pode ser usado no diagnóstico e para avaliar a resposta ao tratamento.
• Esse teste é contra-indicado em pacientes portadores de diabete melito. Para esses pacientes, o valor basal de GH e o mesmo ponto de corte de 0,4 ng/mL devem ser adotados para caracterizar a não-supressão.

Outros exames a serem solicitados na avaliação do paciente com acromegalia:

• Glicemia de jejum: frequentemente encontra-se elevada nos pacientes com acromegalia;
• Avaliação da função adenohipofisária de paciente com acromegalia:
• Cortisol sérico basal;
•  TSH sérico basal;
• T4 livre sérico basal;
• Prolactina sérica basal;
• Homens:
• LH sérico basal;
• FSH sérico basal;
• Testosterona total;
• Mulheres: a avaliação dos ciclos menstruais é suficiente para avaliação gonadal.

 Observação: durante o tratamento e a monitorização da doença, é importante que sejam utilizados os mesmos métodos de dosagem dos níveis séricos de GH e IGF-1.

DIAGNÓSTICO POR EXAME DE IMAGEM:

•       RESSONÂNCIA MAGNÉTICA DE SELA TÚRCICA: todos os pacientes devem ser avaliados por RMN de sela túrcica. Os pacientes com contra-indicação para esse exame, devem ser submetidos a TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE SELA TÚRCICA.
•         Os pacientes com diagnóstico clínico e laboratorial de acromegalia que apresentarem RMN ou TC de sela túrcica normal devem ser investigados para tumor ectópico produtor de GH e submetidos a:

• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE TÓRAX;
• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ABDOME.

Outros exames a serem realizados nos pacientes com acromegalia:

•        ECOCARDIOGRAFIA;
•          AVALIAÇÃO DE DISTÚRBIOS DO SONO;
•         COLONOSCOPIA;
•         CAMPIMETRIA VISUAL.

TRATAMENTO

O tratamento pode ser considerado primário (primeiro tratamento utilizado para controlar a doença a longo prazo) ou secundário (visa controlar a doença nos pacientes não compensados após a realização do tratamento primário).

• TRATAMENTO PRIMÁRIO
• TRATAMENTO CIRÚRGICO:
• Para a maioria dos pacientes, o tratamento primário de escolha para acromegalia é cirúrgico.
• É o tratamento de escolha para os microadenomas (taxa de sucesso de 75-95%), macroadenomas não invasivos (taxa de sucesso de 40-68%)  e tumores que provocam sintomas compressivos.
• Tumores com  extensão para seio cavernoso ou outras características de maior invasão: tem baixa probabilidade de cura cirúrgica, porém o tratamento cirúrgico leva a uma melhor resposta ao tratamento posterior.
• Complicações: fístula liquórica, infecções (meningite e sinusite), hipopituitarismo e diabete insípido.
• Não requer tratamento pré-operatório com análogos da somatostatina.
• TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
• TRATAMENTO COM ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA:
• Tratamento primário: reservado apenas para os pacientes com contraindicação ao tratamento cirúrgico e sem sintomas compressivos secundários ao tumor.
• Mecanismo de ação: estimulam o receptor de somatostatina, diminuindo a secreção de GH e a proliferação dos somatotrofos.
• Os pacientes respondedores e sem efeitos adversos na fase run in apresentam as mais elevadas taxas de resposta. A taxa de resposta em pacientes não selecionados é de 40%. A redução tumoral ocorre em 75% dos pacientes, com redução tumoral em média de 50% do volume da massa tumoral.
• Efeitos colaterais: desconforto e cólicas abdominais (melhoram em cerca de 8-10 semanas após o início do tratamento, com a manutenção do tratamento), litíase biliar, colecistite (rara), pancreatite, piora de estados hiperglicêmicos.
• Contraindicação: gestação.
• OCTREOTIDA:
• Octreotida de curta duração:
• Utilizada para avaliar a tolerabilidade do paciente à medicação, antes de iniciar o uso da formulação de longa duração;
•  Apresentação: ampola de 0,1 mg/mL.
• Posologia: 100 mcg, via subcutânea, dose única.
• Octreotida de longa duração:
• Mais utilizada para o tratamento a longo prazo.
• OCTREOTIDA LAR (long acting release):
• Propicia níveis plasmáticos efetivos por aproximadamente 28 dias após injeção muscular única.
• Apresentação: ampola de 10, 20 e 30 mg/mL.
• Posologia:
• Iniciar com 20 mg, IM, 28/28 dias;
• Ajuste: a dose deve ser ajustada em intervalos de 3-6 meses, baseando-se nos níveis séricos de GH e IGF-1. Sem resposta: aumentar para 30 mg, IM, 28/28 dias. Com resposta: reduzir para 20 mg, IM, 28/28 dias ou 30 mg, IM, 6/6 semanas.
• LANREOTIDA:
• LANREOTIDA SOLUÇÃO INJETÁVEL DE LIBERAÇÃO PROLONGADA:
• Administrada a cada 28-56 dias, via subcutânea;
• Apresentação: seringa preenchida de 60, 90 e 120 mg.
• Posologia:
• Iniciar com 90 mg, via subcutânea, 1 vez ao mês.
• Ajuste: Reavaliar após 3 meses, considerando a resposta pelos níveis séricos de GH e IGF-1. Se os sintomas se mostrarem estáveis e os níveis hormonais normais, reduzir a dose para 60 mg, via subcutânea profunda, 1 vez ao mês. Se os sintomas e os níveis de IGF-1 estiverem normais, e o GH basal > 1-2,5 ng/mL, a dose é mantida em 90 mg, via subcutânea profunda, mensalmente. Se o paciente apresentar sintomas não-controlados ou níveis elevados de GH ou IGF-1, a dose deverá ser aumentada para 120 mg, via subcutânea profunda, 1 vez por mês (dose máxima).
• TRATAMENTO COM AGONISTAS DA DOPAMINA:
• Indicação:
• Como monoterapia: apenas como substituição nos casos de intolerância aos análogos de somatostatina.
• Tratamento primário reservado apenas para os pacientes com contraindicação ao tratamento cirúrgico e sem sintomas compressivos secundários ao tumor.
• Terapia associada aos análogos de somatostatina: para os pacientes que não apresentaram resposta ao tratamento com análogos de somatostatina.
• Medicamento agonista da dopamina indicado pelo protocolo:
• CABERGOLINA:
• Apresentação: comprimido de 0,5 mg.
• Posologia:
• Iniciar com 1,0 mg, VO, semanalmente.
• Ajuste da dose: Aumentar a dose até 3,5 mg, VO, semanalmente conforme a resposta baseada nos níveis séricos de GH e IGF-1 em intervalos de 3-6 meses.

TRATAMENTO SECUNDÁRIO

• TRATAMENTO MEDICAMENTOSO:
• ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA ou AGONISTAS DA DOPAMINA:
• Indicação:
• Resposta parcial ou sem resposta após o procedimento cirúrgico; ou
• Antes de obter o efeito pleno do tratamento radioterápico.

TRATAMENTO DE TERCEIRA LINHA

• Utilizado nos pacientes que não atingiram controle da doença após o tratamento cirúrgico e medicamentoso;
• RADIOTERAPIA:
• Resultados:
• Normalização de GH e IGF-1:
• 50-60% dos pacientes em 5-10 anos;
• 65-87% dos pacientes em 15 anos;
• Controle do crescimento tumoral:
• 90-100% dos casos logo após o tratamento radioterápico.
• Complicações: Hipopituitarismo, defeitos visuais, tumores secundários, eventos cerebrovasculares e alterações cognitivas a longo prazo.

TEMPO DE TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

• Os pacientes em tratamento medicamentoso para acromegalia que apresentarem resposta adequada, podem ter a suspensão do tratamento somente quando:
• tiverem sido submetidos à radioterapia;
• tiverem sido submetidos a tratamento cirúrgico adicional

MONITORIZAÇÃO DO TRATAMENTO

• O tratamento da acromegalia visa:
• Controlar a secreção de GH e IGF-1;
• Controle do tumor e dos sinais de excesso de GH e IGF-1;
•  Diminuição das complicações da acromegalia;
• Diminuição dos sintomas relacionados ao crescimento do tumor e suas complicações;
• Diminuição da mortalidade.
• A MONITORIZAÇÃO é feita:
• Após o tratamento cirúrgico:
• Dosagem de GH e IGF-1 após sobrecarga de glucose: deve ser realizado 3-6 meses depois do procedimento. Não deve ser realizado em pacientes diabéticos (nestes pacientes, deve ser realizada a dosagem sérica basal de GH e IGF-1).
• Ressonância magnética nuclear de sela túrcica: 6-12 meses após o procedimento cirúrgico. A periodicidade posterior dependerá da resposta do paciente ao tratamento, devendo ser realizada imediatamente sempre que aparecerem sinais clínicos ou laboratoriais de recorrência.
• Durante tratamento com análogos da somatostatina ou agonista dopaminérgico:
• Dosar GH e IGF-1 sérico basal a cada 3-6 meses.
• Ressonância magnética nuclear de sela túrcica:
• Acompanhamento pós-tratamento (mesmo pacientes considerados curados):
• Avaliações clínicas e laboratoriais trimestrais no primeiro ano e, após, anualmente. Essa periodicidade pode ser modificada pela presença de alterações clínicas ou laboratoriais.
• Avaliar também: hipertensão, diabete melito, cardiopatia acromegálica.
• RESULTADOS ENCONTRADOS:
• Acromegalia controlada:
• Dosagem de GH e IGF-1 após sobrecarga de glicose:
• IGF-1 dentro do nível normal; e
• GH: nadir de GH <0,4 ng/mL.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER

É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos benefícios, potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA:

1. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Acromegalia (Portaria SAS/MS n° 199, de 25 de fevereiro de 2.013, republicada em 22 de novembro de 2.013).