HIPERPROLACTINEMIA

SINOPSE

HIPERPROLACTINEMIA

(Portaria SMS/MS n° 208, de 23 de Abril de 2.010)

CID-10: E22.1 (Hiperprolactinemia)

ETIOLOGIA

• Etiologia Fisiológica:
• Gravidez;
• Amamentação;
• Medicamentosa:
• Neurolépticos:
• Fenotiazinas;
• Butirofenonas;
• Risperidona;
• Sulpirida.
• Antidepressivos tricíclicos:
• Amitriptilina;
• Clomipramina;
• Inibidores da monoaminoxidase;
• Anti-hipertensivos:
• Verapamil;
• Reserpina;
• Metildopa.
• Domperidona;
• Metoclopramida;
• Inibidores seletivos da captação de serotonina;
• Contraceptivos orais.
• Prolactinomas e adenomas hipofisários produtores de prolactina: Em mulheres, mais de 90% dos prolactinomas são tumores intrasselares pequenos que raramente aumentam de tamanho. Em homens e crianças, geralmente são macroadenomas.
• Hipotireoidismo: Hiperprolactinemia é encontrada em 40% dos pacientes com hipotireoidismo;
• Síndrome dos ovários policísticos (SOP):  hiperprolactinemia está presente em 30% dos casos de SOP.
• Doença de Addison;
• Cirrose hepática;
• Insuficiência renal;
• Hiperprolactinemia idiopática;
• Macroprolactinemia: resulta da ligação anômala da prolactina a imunoglobulinas circulantes, formando um complexo de alto peso molecular. Essa ligação reduz a atividade biológica da prolactina, apresentando-se com hiperprolactinemia assintomática. Para diagnosticá-la deve ser realizada pelo TESTE DE PRECIPITAÇÃO ou CROMATOGRAFIA LÍQUIDA EM COLUNA DE FILTRAÇÃO POR GEL.;
• “Efeito gancho”: caracteriza-se pela leitura de valores falsamente baixos de prolactina em casos de macroprolactinomas que secretam grandes quantidades de hormônio. Deve ser suspeitado em indivíduos com macroadenomas hipofisários e valores não muito elevados de prolactina (< 200 ng/mL). Para excluí-lo, deve ser realizada a dosagem da PROLACTINA DILUÍDA.

CLASSIFICAÇÃO

• Microadenomas: < 10 mm de diâmetro;
• Macroadenomas: ≥ 10 mm de diâmetro.

QUADRO CLÍNICO

• Galactorréia;
• Distúrbios menstruais (oligomenorréia e amenorréia);
• Impotência, disfunção erétil, infertilidade e diminuição da libido nos homens.;
• Redução da densidade mineral óssea;
• Efeito de massa tumoral:
• Hipopituitarismo;
• Manifestações neurológicas:
• cefaléia;
• Manifestações oftalmológicas:
• alteração nos campos visuais.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Macroadenomas hipofisários;
• Pseudoprolactinomas: lesões selares ou perisselares que provocam aumento da prolactina sérica por compressão da haste hipofisária e não por aumento da produção de prolactina;
• Hipotireoidismo;
• Insuficiência hepática;
• Insuficiência renal.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

• PROLACTINA SÉRICA (ensaio de quimioluminescência e imunorradiométrico):
• Normal:
• Homens: < 20 ng/mL;
• Mulheres: < 25 ng/mL.
• Alterado:
• < 100 ng/mL:
• Uso de medicamentos psicoativos;
• Uso de estrógenos;
• Idiopático;
• Microprolactinomas.
• > 200 ng/mL:
• Prolactinomas;
• > 250 ng/mL:
• Macroprolactinomas.
• TESTE DA PRECIPITAÇÃO: diagnostica a presença de macroprolactinemia, baseando-se na insolubilidade das imunoglobulinas após exposição a concentrações definidas de polietilenoglicol (PEG). Após o procedimento, recuperações menores que 30% da prolactina estabelecem o diagnóstico de macroprolactinemia, enquanto recuperações maiores que 65% o afastam. Valores de recuperação entre 30 e 65% devem ser submetidos à CROMATOGRAFIA LÍQUIDA EM COLUNA POR FILTRAÇÃO POR GEL.
• CROMATOGRAFIA LÍQUIDA EM COLUNA POR FILTRAÇÃO POR GEL: indicada para o diagnóstico de macroprolactinemia quando o TESTE DA PRECIPITAÇÃO encontrar uma taxa de recuperação entre 30 e 65%.
• DOSAGEM DE PROLACTINA DILUÍDA: utilizada para o diagnóstico do “efeito gancho”. Nos pseudoprolactinomas (lesões selares e perisselares que provocam hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária e não por produção excessiva de prolactina pela lesão), a prolactina diluída não mostrará valores elevados. Nos macroprolactinomas com “efeito gancho”, a diluição da amostra resultará em valores elevados de prolactina sérica.
• EXAMES COMPLEMENTARES:
• TSH, T4 livre
• TGO, TGP;
• Uréia, Creatinina;

EXAMES DE IMAGEM

• RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE HIPÓFISE: pesquisar prolactinoma. O resultado normal não afasta a possibilidade de microprolactinoma.
• TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE HIPÓFISE: é menos efetiva que a RMN para a identificação de tumores, particularmente dos microprolactinomas, mas pode ser útil na impossibilidade ou contraindicação da realização da RMN, particularmente na suspeita de macroprolactinoma.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• CRITÉRIO OBRIGATÓRIO:
• Prolactina sérica: superior ao limite de normalidade para o método de dosagem utilizado;
• CRITÉRIOS ADICIONAIS (presença de, pelo menos, 1 desses critérios):
• Ressonância Magnética Nuclear ou Tomografia Computadorizada de hipófise demonstrando macroprolactinoma;
• Ressonância Magnética Nuclear de hipófise demonstrando microprolactinoma associado à clínica de hiperprolactinemia ou hipogonadismo;
• Ressonância Magnética Nuclear de hipófise normal, associada à clínica de hiperprolactinemia ou hipogonadismo.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Hipotireoidismo primário como causa da hiperprolactinemia;
• Hiperprolactinemia secundária a medicamento;
• Gravidez como causa de hiperprolactinemia;
• Insuficiência renal ou hepática;
• Hipersensibilidade aos medicamentos preconizados;
• Hiperprolactinemia por compressão da haste hipofisária (pseudoprolactinoma).

TRATAMENTO

• HIPERPROLACTINEMIA MEDICAMENTOSA:
• Suspender ou substituir o medicamento por fármaco alternativo:
• Quando se tratar de neurolépticos ou antidepressivos, deve-se discutir com o psiquiatra a possibilidade da troca por um outro medicamento que não cause hiperprolactinemia, ou a redução da dose administrada do medicamento em questão. O uso de agonista dopaminérgico deve se limitar a casos bem específicos, quando não há alternativas terapêuticas, sempre de comum acordo e acompanhamento com o psiquiatra.
• Para pacientes sintomáticos, em que o medicamento não pode ser suspenso, uma alternativa a ser considerada é a reposição de estrógeno/progestestona ou, ainda, bifosfonado, se houver osteoporose, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteoporose.
• MICROPROLACTINOMA ou HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA:
• Assintomáticos; mulheres com menstruação regular, galactorréia leve e prole constituída; e mulheres menopausadas com galactorréia leve:
• Geralmente não necessitam tratamento, apenas acompanhamento com monitorização frequente da prolactinemia para detectar aumento de massa, a cada 6 meses nos primeiros 2 anos e, após, anualmente;
• Sintomáticos:
• Objetivo: restaurar a função gonadal e sexual por meio da normalização da prolactinemia.
• TRATAMENTO DE ESCOLHA DOS MICROPROLACTINOMAS:
• Tratamento medicamentoso com agonista dopaminérgico:
• BROMOCRIPTINA:

• Uso reservado para mulheres hiperprolactinêmicas com infertilidade e desejo de engravidar (maior experiência com uso do medicamento em gestantes);

• Posologia:
• Dose inicial: 1,25 mg/dose,VO, após o jantar ou na hora de dormir, 1 vez ao dia, durante 1 semana. Após 1 semana, aumentar a dose para 1,25 mg/dose, VO,  2 vezes ao dia (depois do café da manhã e depois do jantar/hora de dormir). Incrementos da dose de 2,5 mg podem ser realizados a cada 3-7 dias, até chegar à dose desejada, que varia de 5-15 mg/dia (geralmente não ultrapassa 7,5 mg/dia);
• Manutenção: 2,5-15 mg/dia (geralmente < 7,5 mg/dia), VO, 2-3 vezes ao dia.
• Apresentação:
• Comprimidos: 2,5 mg.
• Efeitos adversos: náusea, vômitos, cefaléia, tontura e hipotensão postural.
• CABERGOLINA:
• Agonista específico do receptor D2 da dopamina;
• Medicamento de primeira escolha para a maioria dos pacientes (menos efeitos colaterais)
• Posologia:
• Dose inicial: 0,25 mg/dose, VO, 2 vezes por semana ou 0,5 mg, VO, 1 vez por semana. Incrementos de 0,5-1,0 mg, com intervalo de no mínimo 4 semanas, conforme necessidade, podem ser realizados.  Após o incremento, a dose deve ser administrada 2 vezes por semana.
• Manutenção: 1-2 mg/semana (eventualmente > 3 mg/semana até máximo de 4,5 mg/semana), VO, 2 vezes por semana.
• Apresentação:
• Comprimidos: 0,5 mg.
• MACROPROLACTINOMA:
• Objetivo: controle hormonal e redução com controle tumoral.
• TRATAMENTO DE ESCOLHA PARA OS MACROPROLACTINOMAS:
• Tratamento medicamentoso com agonista dopaminérgico (mesmo tratamento descrito acima).
• Durante o tratamento medicamentoso, após normalizados os níveis de prolactina sérica por pelo menos 2 anos e o tumor reduzido em mais de 50% do tamanho inicial, a dose do agonista dopaminérgico pode ser reduzida gradativamente até a menor dose possível. Se o paciente apresentar níveis normais de prolactina após 3 anos de uso do agonista dopaminérgico, associado a marcante redução tumoral, pode-se tentar a suspensão do fármaco. Após a suspensão do fármaco, a dosagem da prolactina sérica deve ser realizada a cada 3 meses no primeiro ano de suspensão do agonista e, após, anualmente.
• MACROPROLACTINOMAS MAIORES E MAIS INVASIVOS:
• Tratamento de primeira escolha é o medicamentoso (mesmo tratamento descrito acima);
• MACROPROLACTINOMAS QUE NÃO RESPONDEM AO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO (Ausência de redução da sintomatologia, da hiperprolactinemia ou sem melhora do déficit visual (10%):
• Tratamento cirúrgico
• TUMORES AGRESSIVOS OU PROLACTINOMAS MALIGNOS NÃO RESPONSIVOS AOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS E À CIRURGIA:
• Tratamento radioterápico.
• DEMAIS CASOS:
• Somente necessitam de tratamento os pacientes com sintomatologia decorrente de hiperprolactinemia (infertilidade, galactorréia relevante, alterações do desenvolvimento puberal ou hipogonadismo de longa data).
• Mulheres com hiperprolactinemia leve, ciclos menstruais regulares e desejo de engravidar necessitarão também de tratamento.

TRATAMENTO EM SITUAÇÕES ESPECIAIS

• GESTANTES:
• Todas as gestantes, independentemente do agonista dopaminérgico em uso, devem ser expostas ao menor tempo de uso, principalmente no primeiro trimestre da gestação.
• GESTANTES COM MICROPROLACTINOMA OU HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA: o agonista dopaminérgico deve ser suspenso quando confirmada a gravidez.
• GESTANTES COM MACROPROLACTINOMAS: manter o tratamento com agonista dopaminérgico (bromocriptina preferivelmente à cabergolina) nos tumores com maior chance de crescimento ou suspender o medicamento e monitorizar cuidadosamente a paciente (principalmente em relação aos sintomas de expansão tumoral: cefaléia ou defeito de campo visual).

TEMPO DE TRATAMENTO

• O tempo mínimo de tratamento dopaminérgico é de, pelo menos, 2 anos.
• A suspensão do medicamento pode ser segura em pacientes com longo tempo de normalização da prolactina sérica e sem evidência de tumor na Ressonância Magnética Nuclear.

MONITORIZAÇÃO

• MICROPROLACTINOMA OU HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA:
• PROLACTINA SÉRICA: uma vez normalizado os níveis séricos de prolactina, a dosagem de controle é anual. Se os níveis de prolactina sérica não se normalizar, deve-se aumentar a dose do agonista dopaminérgico prescrito e, na ausência de resposta, substituí-lo por outro agonista dopaminérgico.
• MACROPROLACTINOMA:
• A redução tumoral pode ser vista em 1-2 semanas após introdução do agonista dopaminérgico (mas pode ser mais tardia em alguns pacientes);
• PROLACTINA SÉRICA: dosar 2-3 meses após iniciado o tratamento com agonista dopaminérgico e repetir periodicamente de acordo com a evolução do paciente.
• RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR: deve ser realizada 2-3 meses após iniciado o tratamento com agonista dopaminérgico e repetir periodicamente de acordo com a evolução do paciente.
• APÓS A SUSPENSÃO DO TRATAMENTO COM AGONISTA DOPAMINÉRGICO:
• PROLACTINA SÉRICA: deve ser dosada a cada 3 meses no primeiro ano de suspensão do agonista e, após, anualmente.
• RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DA HIPÓFISE: após a suspensão do agonista dopaminérgico, deve ser realizada a Ressonância Magnética Nuclear se os níveis de prolactina sérica voltarem a ficar acima do limite superior da normalidade.
• ECOCARDIOGRAMA TRANSTORÁCICO: deve ser realizado antes do início do tratamento com CABERGOLINA e durante o seguimento, a critério médico, visando detectar valvopatias, calcificação valvar aórtica e regurgitação tricúspide.

TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)

    É obrigatório informar ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF).

Termo de Esclarecimento e Responsabilidade

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

1. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Hiperprolactinemia. Portaria SAS/MS n° 1.160, de 18 de novembro de 2.015.