CATEGORIA TERAPÊUTICA
- Biguanida - antidiabético oral1.
MECANISMO DE AÇÃO
A
metformina reduz a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal
de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e
utilização periférica de glicose1.
FARMACOLOGIA
·
Início de
ação: dentro de alguns dias, com efeito máximo geralmente dentro de 2 semanas1.
·
Redução
na glicemia de jejum média em crianças > 10 anos e adultos: 60-70 mg/dl1.
·
Meia-vida:
3-6 horas1.
·
Tempo
para o pico de concentração sérica:
o
Formulação
de liberação imediata: 2-4 horas1;
o
Formulação
de liberação prolongada: 4-8 horas1.
·
Eliminação:
renal (secreção tubular; excreção inalterada de 90%)1.
·
Diálise:
clearence até 170 ml/minuto1.
INDICAÇÕES
- Diabetes
mellitus tipo 2: como monoterapia quando não controlado
com dieta e exercício físico, ou associado a sulfoniluréia ou insulina1;
- Resistência
insulínica nos pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP): Seu
uso pode inclusive restaurar a ovulação espontânea1.
GESTAÇÃO
- Fator de risco B1;
- O uso de metformina deve ser evitado durante a
gestação (diabetes mellitus gestacional ou diabetes mellitus tipo 2),
devendo o tratamento ser realizado com insulinoterapia neste período1.
LACTAÇÃO
- Não recomendado (a metformina passa para o
leite materno) 1.
CONTRA-INDICAÇÕES
·
Hipersensibilidade
à metformina ou qualquer de seus componentes1,2;
· Doença ou
insuficiência renal1,2 (Creatinina sérica ≥1,5 mg/dL em homens e ≥1,4 mg/dL em
mulheres; ou Clearence de Creatinina alterado (que pode ser resultante de
condições clínicas como colapso cardiovascular, insuficiência respiratória,
infarto do miocárdio agudo, insuficiência cardíaca congestiva aguda e
septicemia; acidose metabólica aguda ou crônica com ou sem coma (incluindo
cetoacidose diabética) 1.
·
Doença ou
insuficiência hepática1,2;
·
Cetoacidose
diabética2;
·
Pré-coma
diabético2;
·
Situações
agudas com potencial para afetar a função renal:
o
Desidratação2;
o
Febre2;
o
Infecção
grave2;
o
Choque2;
o
Administração
intravascular de contrastes iodados2;
·
Doenças
agudas ou crônicas capazes de provocar hipóxia tecidual:
o
Insuficiência
cardíaca2;
o
Insuficiência
respiratória2;
o
Infarto
do miocárdio recente2;
·
Intoxicação
alcoólica aguda ou etilismo2;
·
Cirurgia
eletiva de grande porte2.
REAÇÕES ADVERSAS
·
Cardiovascular:
o
Dor
torácica1;
o
Flushing1;
o
Palpitação1;
·
Hematológicas:
o
Vasculite
leucocitoclástica1;
o
Anemia
megaloblástica1;
·
Sistema
nervoso central:
o
Calafrios1;
o
Tontura1;
o
Cefaleia1;
o
Fotofobia1;
·
Dermatológico:
o
Rash1;
o
Alterações
ungueais1;
o
Eritema2;
o
Prurido2;
o
Urticária2;
·
Endocrinometabólico:
o
hipoglicemia
(embora rara, pode decorrer de baixa ingestão calórica, exercício extenuante ou
associação com outros hipoglicemiantes) 1;
o
Acidose
láctica1: suspeitar de acidose láctica em todo paciente em uso de metformina que
apresentar cãibras musculares com perturbações digestivas (dor abdominal,
astenia grave), dispneia acidótica, hipotermia e coma2. Laboratoriamente, encontra-se acidose
metabólica e lactato elevado (> 5 mmol/l), com aumento do ânion-gap e da
relação lactato/piruvato2. Na suspeita de acidose metabólica, suspender a metformina2;
·
Gastrointestinal:
o
Dor
abdominal1,2;
o
Distensão
abdominal1;
o
Fezes
anormais1;
o
Inapetência2;
o
Constipação1;
o
Diarreia1,2;
o
Dispepsia1;
o
Flatulência1;
o
Azia1;
o
Indigestão1;
o
Náusea1,2;
o
Alteração
na sensação gustativa1,2;
o
Vômitos1,2;
o
Hepatite2
ou alteração da função hepática2;
·
Neuromuscular
e esqueléticas:
o
Mialgia1;
o
Fraqueza1;
·
Sistema respiratório:
o
Dispnéia1;
o
Infecção
do trato respiratório superior1;
o
Pneumonite1;
·
Miscelânea:
o
Redução
dos níveis de vitamina B121,2;
o
Síndrome
flu-like1;
o
Diaforese
aumentada1.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
·
Metformina aumenta os
níveis/efeitos de:
o
Dalfampridina1;
o
Dofetilide1;
·
Mediamentos que aumentam os
níveis/efeitos da Metformina:
o
Inibidores
da anidrase carbônica1;
o
Cefalexina1;
o
Cimetidina1;
o
Glicopirrolato1;
o
Agentes
contrastantes iodados1;
o
Lamotrigina1;
o
Pegvisomant1;
o
Trimetoprim1.
·
Metformina reduz os níveis/efeitos
de:
o
Trospium1;
·
Medicamentos que reduzem os
níveis/efeitos da Metformina:
o
Corticosteróides
(oralmente inalado, sistêmico) 1;
o
Análogos
do hormônio liberador do hormônio luteinizante1;
o
Somatropina1;
o
Diuréticos
tiazídicos1.
POSOLOGIA
·
Diabetes mellitus tipo 2 em
pacientes não tratados previamente ou tratados com sulfoniluréia:
o
10-16
anos de idade:
§ Inicial: 500 mg/dose, VO, 12/12hs,
nas refeições1 (café-da-manhã e jantar)2.
§ Aumento da dose deve ser feito
semanalmente, com acréscimos de 500 mg, divididos nas duas tomadas, até um
total diário de 2000 mg1 (1000 mg no café-da-manhã e 1000 mg no jantar) 2.
§ Dose alternativa:
·
Inicial:
850 mg/dose, VO, 24/24 horas, no café-da manhã1,2.
·
Aumentar
a dose a cada 2 semanas em 500 mg até a dose máxima diária de 2550 mg/dia (850
mg no café, 850 mg no almoço e 850 mg no jantar) 2.
o
≥ 17 anos
de idade e adultos:
§ Inicial: 500 mg/dose, VO, 12/12
horas1 (café-da-manhã e jantar)2.
§ Aumento da dose deve ser feito
semanalmente, com acréscimos de 500 mg, divididos nas duas tomadas, até um
total diário de 2500 mg1 (1000 mg no café, 500 mg no almoço e 1000 mg no jantar) 2. Doses diárias superiores a 2000
mg/dia podem ser administradas de 8/8 horas1 (1000 mg no café da manhã, 1000 mg no
almoço e 1000 mg no jantar) 2.
§ Dose alternativa:
·
Dose
inicial: 850 mg/dose, VO, 24/24 horas, no café-da-manhã1,2.
·
Aumento
da dose deve ser feito semanalmente, com acréscimos de 850 mg, passando para
12/12 horas, até um total diário de 2550 mg1 (850 mg no café, 850 mg no almoço
e 850 mg no jantar) 2.
§ Metformina XR (liberação
prolongada):
·
Inicial:
500 mg/dose, VO, 24/24 horas, no jantar1,3.
·
Aumento
da dose deve ser feito semanalmente, com acréscimos de 500 mg, 24/24 horas, até
um total diário de 2000 mg1,3 (as doses devem ser somadas em administradas sempre no jantar. Se essa
tomada única não tiver resposta, podemos dividir a dose máxima de 2000 mg em 2
tomadas ao dia: 1000 mg no café-da-manhã e 1000 mg no jantar)3. Se
houver necessidade de dose > 2000 mg/dia, mudar para a metformina de
liberação regular e ajustar a dose até o máximo de 2550 mg/dia1.
·
Metformina associada ao
tratamento insulínico:
o
≥ 17 anos
de idade e adultos:
§ Inicial: adicionar 500 mg de
metformina ou metformina XR, VO, 24/24 horas, à dose habitual de insulina1.
§ Aumentar a dose de metformina
semanalmente em 500 mg até o máximo de 2500 mg de metformina ou 2000 mg de
metformina XR1.
§ Reduzir a dose de insulina em 10-25% quando a glicemia de jejum ficar
< 120 mg/dl1.
·
Metformina no tratamento da
resistência insulínica na Síndrome dos Ovários Policísticos:
o
Iniciar:
500 mg/dia, VO, 24/24 horas2.
o
Aumentar
a dose gradualmente até atingir a posologia desejada2.
o
Dose
habitual: 1000-1500 mg/dia, VO, 8/8 horas (500 mg no café-da-manhã e 500 mg no
jantar ou 500 mg no café-da-manhã, 500 mg no almoço e 500 mg no jantar) 2.
o
Em alguns
casos, a dose final poderá ser de 2250 mg/dia (850 mg, 2 a 3 vezes ao dia, nas
refeições) 2.
o
Metformina
XR:
§ Iniciar: 500 mg/dose, VO, 24/24
horas, no jantar3.
§ Aumentar semanalmente a dose em
500 mg até a dose desejada3.
§ Dose usual: 1000-1500 mg/dia, VO,
24/24 horas. (uma única tomada no jantar)3.
· Metformina
no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 1 (dependentes de insulina):
o
A
metformina não substitui a insulinoterapia, mas permite a redução da dose
diária de insulina e melhor estabilização da glicemia3.
o
A dose
adequada será obtida mediante o controle seriado da glicemia capilar3.
o
Se
insulina < 40 U/dia:
§ Metformina XR: 500 mg/dose, VO,
12/12 horas (500 mg pela manhã e 500 mg à noite), aumentando para 1500 mg/dia,
se necessário3. A dose de insulina é, simultaneamente, reduzida em
2-4 unidades a cada 2 dias3.
o
Se
insulina > 40 U/dia:
§ Hospitalizar o paciente para
efetuar a associação de metformina3.
§ Metformina é administrada na dose
de 1000 mg/dia, aumentando para 1500 mg/dia, se necessário3.
Simultaneamente, a dose de insulina é reduzida, a partir do primeiro dia, em
30-50%3. Os valores de glicemia capilar orientarão a redução
ulterior progressiva das doses de insulina3.
APRESENTAÇÕES
·
Cloridrato de Metformina de
liberação regular:
o
Comprimidos
500mg: Cloridrato de Metformina4; Dimefor4; Formet4;
Glifage4; Glucoformin4; Triformin4;
o
Comprimidos
850 mg: Cloridrato de Metformina4; Diaformin4; Dimefor4;
Formet4; Glifage4; Gliformil4; Glucoformin4;
Triformin4;
o
Comprimidos
1 g: Cloridrato de Metformina4; Glifage4; Gliformil4;
·
Cloridrato de Metformina de liberação
prolongada:
o
Comprimidos
500 mg: Glifage XR4; Metta SR4;
o
Comprimidos
750 mg: Glifage XR4;
o
Comprimidos
1 g: Glifage XR;
·
Associação Glimepirida +
Cloridrato de Metformina de liberação regular:
o
Comprimidos
Glimepirida 1 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Amaryl Flex 1mg/500mg4;
o
Comprimidos
Glimepirida 2 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Amaryl Flex 2mg/500mg4;
·
Associação Glimepirida +
Cloridrato de Metformina de liberação prolongada:
o
Comprimidos
Glimepirida 2 mg + Cloridrato de Metformina 1 g: Meritor 2/1000mg4;
o
Comprimidos
Glimepirida 4 mg + Cloridrato de Metformina 1 g: Meritor 4/1000mg4;
·
Associação Vildagliptina + Cloridrato
de Metformina de liberação regular:
o
Comprimidos
Vildagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Galvus met4;
Jalra met 50mg/500 mg4;
o
Comprimidos
Vildagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 850 mg: Jalra met 50mg/850 mg4;
o
Comprimidos
Vildagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 1 g: Jalra met 50mg/1 g4;
·
Associação Glibenclamida +
Cloridrato de Metformina de liberação regular:
o
Comprimidos
Glibenclamida 1,25 mg + Cloridrato de Metformina 250 mg: Glucovance 1,25mg/250mg;
o
Comprimidos
Glibenclamida 2,5 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Glibeta 2,5mg/500mg4;
Glucovance 2,5 mg/500 mg4;
o
Comprimidos
Glibenclamida 5 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Glibeta 5 mg/500 mg4;
Glucovance 5 mg/500 mg4;
o
Comprimidos
Glibenclamida 5 mg + Cloridrato de Metformina 1 g: Glucovance 5mg/1g4;
·
Associação Sitagliptina +
Cloridrato de Metformina de liberação regular:
o
Comprimidos
Sitagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Janumet 50mg/500mg4;
o
Comprimidos
Sitagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 850 mg: Janumet 50mg/850mg4;
o
Comprimidos
Sitagliptina 50 mg + Cloridrato de Metformina 1 g: Janumet 50mg/1g4;
·
Associação Saxagliptina +
Cloridrato de Metformina de liberação prolongada:
o
Comprimidos
Saxagliptina 5 mg + Cloridrato de Metformina de liberação prolongada 500 mg:
Kombiglyze XR 5mg/500mg4;
o
Comprimidos
Saxagliptina 5 mg + Cloridrato de Metformina de liberação prolongada 1 g: Kombiglyze
XR 5mg/1g4;
o
Comprimidos
Saxagliptina 2,55 mg + Cloridrato de Metformina de liberação prolongada 1 g:
Kombiglyze XR 2,5mg/1g4;
·
Associação Nateglinida +
Cloridrato de Metformina de liberação regular:
o
Comprimidos
Nateglinida 120 mg + Cloridrato de Metformina 500 mg: Starform 120/500mg4;
o
Comprimidos
Nateglinida 120 mg + Cloridrato de Metformina 850 mg: Starform 120/850mg4;
CUIDADOS
·
Suspender o tratamento com
metformina:
o
Nas condições clínicas que predispõem à
acidose láctica1:
§ Hipoxemia1;
§ Desidratação1;
§ Hipoperfusão1;
§ Sepse1;
o
Pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva que requeira tratamento farmacológico1;
o
Pacientes
com função renal inferior ao limite normal para a idade1;
o
Procedimentos
cirúrgicos1: a metformina deve ser suspensa 48 horas antes do procedimento
cirúrgico e reintroduzida somente 48 horas após o procedimento se a função
renal for reavaliada e se encontrar normal2;
o
Estudos
radiológicos envolvendo a administração intravenosa de contraste iodado1: a metformina deve ser suspensa 48
horas antes da administração do contraste iodado ou na ocasião do exame e
reintroduzida somente após a função renal ter sido reavaliada e se apresentar
normalizada2;
o
Função
hepática anormal1;
o
Uso agudo
ou crônico excessivo de álcool1.
·
Transferência da terapia com
clorpropamida a metformina: monitorar o paciente nas
primeiras duas semanas pelo risco de hipoglicemia1. Se o paciente não responder ao
tratamento em 4 semanas com dosagem máxima, considerar a adição gradual de
sulfoniluréia, mesmo que o tratamento primário ou secundário com esta não tenha
sido efetivo. Mantenha a metformina na dose máxima1.
MONITORAMENTO
·
Dosar
antes de iniciar o tratamento:
o
Creatinina1,2;
o
Uréia1;
o
Clearence
de creatinina2;
o
Glicemia
de jejum2;
o
ALT/AST2;
·
No início
do tratamento:
o
Glicemia
de jejum: para ajuste da dose terapêutica;
·
Dosar a
cada 3 meses:
o
Hemoglbina
glicada2;
·
Dosar
anualmente durante o tratamento (ou mais frequentemente, se necessário):
o
Creatinina1,2;
o
Uréia1;
o
Clearence
de creatinina2;
o
ALT/AST2;
·
Glicemia
alvo:
o
Jejum e
pré-prandial: 80-120 mg/dl1;
o
Ao dormir:
100-140 mg/dl1.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
- TAKEMOTO, C.K.; HODDING, J.H. & KRAUS,
D.M.: Pediatric & neonatal dosage handbook. Lexcomp, 20° edition,
2.013.
- Bula:
Glifage.
- Bula:
Glifage XR.
- Dicionário de Especialidades Farmacêuticas
2014. Rio de Janeiro, EPUC, 2013.
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