SINOPSE
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS E HIRSUTISMO/ACNE
Portaria SAS/MS n° 1.321, de 25 de novembro de 2013.
CID-X:
- E28.0: Excesso de estrógeno;
- E28.2: Síndrome dos ovários policísticos;
- L68.0: hirsutismo.
DEFINIÇÃO
Síndrome de ovários policísticos (SOP) caracteriza-se por manifestações de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) e ciclos menstruais irregulares.
EPIDEMIOLOGIA
Prevalência da síndrome de ovários policísticos:
- Em mulheres com idade reprodutiva: 4-6,8%.
ETIOLOGIA
A SOP tem herança autossômica dominante.
O hiperandrogenismo presente na síndrome de ovários policísticos pode resultar em secreção adequada porém acíclica de estrogênios e em secreção deficiente de progesterona. Ocorre hiperplasia endometrial e sangramento intermitente e disfuncional. O estímulo mitogênico e hiperplasia endometrial confere risco 3 vezes maior de neoplasia de endométrio em pacientes com SOP em comparação com a população geral.
Alguns casos de SOP apresentam amenorréia prolongada e atrofia endometrial.
Mulheres com SOP têm níveis elevados de hormônio luteinizante (LH) e aumento da frequência e amplitude dos pulsos de LH, podendo ocorrer anormalidades no eixo reprodutivo hipotálamo-hipofisário. A concentração de hormônio folículo-estimulante (FSH) é normal ou diminuída, resultando em aumento da relação LH/FSH. A prolactina pode estar moderadamente elevada, decorrente do estímulo estrogênico ou do aumento dos androgênios adrenais.
Patologia: Macroscopicamente, o ovário aumentado, policístico, com cápsula espessada e esbranquiçada. Histologicamente, o córtex é espessado e esclerótico.
Mulheres com SOP apresentam infertilidade, porém podem apresentar ovulações esparsas, com possibilidade de gravidez e abortamento precoce.
Embora a resistência insulínica e a hiperinsulinemia sejam mais frequentes nas mulheres obesas, ocorrem também nas pacientes com SOP e peso normal.
QUADRO CLÍNICO
- Irregularidade menstrual: o hiperandrogenismo promove secreção em quantidade adequada, mas acíclica, de estrogênios e deficiência na secreção de progesterona, resultando em oligo ou anovulação e, consequentemente, oligomenorréia ou amenorréia. Estas alterações hormonais pode resultar em hiperplasia endometrial e sangramento intermitente e disfuncional (sangramento menstrual frequente ou anormalmente abundante tipicamente associado à anovulação). Em algumas pacientes com SOP, pode ocorrer amenorréia prolongada e atrofia endometrial. Esses distúrbios menstruais iniciam-se na peripuberdade, fazendo com que a menarca seja normal ou levemente atrasada seguida de ciclos irregulares. Algumas iniciam com ciclos regulares e evoluem para irregularidade associada a ganho de peso. Mulheres obesas podem apresentar melhora na regularidade dos ciclos com pequenas perdas de peso, provavelmente relacionada à melhora na sensibilidade à insulina.
- Hiperandrogenismo: pode manifestar-se com hirsutismo, acne e alopecia, mas não costuma estar associada a sinais de virilização (aumento da massa muscular, voz grossa e aumento do clitóris);
- Hirsutismo:
- É o aumento da quantidade de pelos com uma distribuição masculina (sobre os lábios, no mento e ao longo da linha alba no abdome inferior).
- Diferencia-se da hipertricose (presença de pelos em regiões não dependentes de hormônios, como antebraços e pernas, geralmente com pelos finos. Decorre da hereditariedade, medicamentos, inanição ou excesso de uso de glicocorticóides, e não se associa ao desbalanço de hormônios sexuais).
- O hirsutismo deve ser quantificado pelo escore de Ferriman e Gallwey, o qual permite o diagnóstico e a avaliação semiquantitativa para acompanhamento do tratamento. Este escore pontua de 0 (ausência de pelos) a 4 (completamente coberta de pelos) 9 áreas do corpo sensíveis aos andrógenos. A soma desta pontuação resulta no escore de Ferriman-Gallwey. Hirsutismo ocorre quando o escore for superior a 8 (5% das mulheres pré-menopáusicas tem escore superior a 8).
- Anormalidades hipotálamo-hipofisárias;
- Ovários policísticos;
- Obesidade: ocorre em 50 das pacientes com SOP;
- Resistência insulínica.
EXAMES LABORATORIAIS
- HORMÔNIO LUTEINIZANTE (LH) sérico: elevado;
- HORMÔNIO FOLÍCULO-ESTIMULANTE (FSH) sérico: normal ou diminuído;
- RELAÇÃO LH/FSH: aumentada;
- TESTOSTERONA sérica: elevada.
- Normal:
- Mulher adulta: < 80 ng/dL.
- USG PÉLVICA TRANSVAGINAL DE ALTA FREQUÊNCIA: a SOP tipicamente apresenta ovário aumentado, policístico e com cápsula espessada. O padrão morfológico típico da SOP não é necessário nem suficiente para o diagnóstico da doença, tendo em vista que estas características estão presentes em:
- 80-100% das mulheres com SOP;
- 92% das mulheres com hirsutismo idiopático;
- 87% das mulheres com oligomenorréia;
- 82% das mulheres pré-menopáusicas com diabetes mellitus tipo 2;
- 83% das mulheres com hiperplasia adrenal congênita;
- 40% das mulheres com história de diabetes mellitus gestacional;
- 26% das mulheres com amenorréia;
- 3% das mulheres saudáveis.
- 17-HIDROXIPROGESTERONA sérica:
- Normal:
- Mulher Adulta:
- Fase folicular: 0,2-1,8 ng/mL;
- Fase lútea: 0,2-4,7 ng/mL;
- Fase pós-menopáusica: 0,2-1,7 ng/mL;
- PROLACTINA sérica:
- Diagnóstico de prolactinoma;
- Normal:
- Mulher adulta: 4,8-23,3 ng/mL;
- GLICEMIA DE JEJUM:
- Diagnóstico de síndrome metabólica;
- Normal: < 100 mg/dL;
- TESTE DE TOLERÂNCIA ORAL À GLICOSE:
- Indicado para mulheres obesas ou com história familiar de diabetes mellitus;
- Administra-se 75 g de glicose e dosa-se glicemia após 2 horas;
- Normal: < 140 mg/dL;
- SULFATO DE DEHIDROEPIANDROSTERONA (DHEA-S):
- Diagnóstico de tumor adrenal;
- Normal:
- Mulher adulta:
- 19 a 30 anos de idade: 30-780 mcg/dL;
- 31 a 50 anos de idade: 10-380 mcg/dL;
- Pós-menopausa: 30-260 mcg/dL;
- HORMÔNIO TIREOESTIMULANTE (TSH):
- Diagnóstico de hipotireoidismo;
- Normal: 0,3-4,2 mcU/mL;
- COLESTEROL TOTAL, HDL COLESTEROL E TRIGLICERÍDEOS:
- Diagnóstico de síndrome metabólico;
- Normal:
- Colesterol total: < 200 mg/dL;
- HDL colesterol: > 40 mg/dL;
- Triglicérides: < 150 mg/dL.
DIAGNÓSTICO
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH - NIH - 1990:
- Irregularidade menstrual devido a oligo ou anovulação; e
- Hiperandrogenismo diagnosticado:
- Clinicamente: hirsutismo, acne, alopécia androgênica;
- Laboratorialmente: androgênios séricos elevados.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DO CONSENSO DE ROTTERDAM (2003): presença de pelo menos 2 dos 3 critérios abaixo, após a exclusão de outras causas conhecidas de androgenismo:
- Disfunção ovulatória;
- Hiperandrogenismo clínico ou laboratorial; ou
- Aparência policística dos ovários à ultrassonografia pélvica (volume ovariano > 10 cm3 ou presença de 12 ou mais folículos com 0,2-0,9 cm).
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA ANDROGEN EXCESS & PCOS SOCIETY:
- Hiperandrogenismo clínico ou laboratorial; associado a:
- Anovulação; ou
- Ovários policísticos;
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- Outras causas de hiperandrogenismo feminino:
- Hiperplasia adrenal:
- 17-hidroxiprogesterona sérica basal: elevada;
- Teste da cortrosina: 17-hidroxiprogesterona sérica elevada 60 minutos após a administração intravenosa de 250 mg de corticotropina.
- Tumores secretores de androgênios:
- Quadro clínico de início abrupto, com hirsutismo rapidamente progressivo, sinais de virilização e amenorréia;
- Testosterona sérica: geralmente > 150 ng/dL;
- Exames de imagem adrenal ou ovariana: presença de lesão.
- Hiperprolactinemia:
- Poucos sinais de hiperandrogenismo;
- Prolactina sérica: elevada;
- Disfunção tireoidiana;
- Uso de medicamentos.
- Critérios que sugerem causas raras de hirsutismo:
- Início abrupto, curta duração (tipicamente inferior a 1 ano) ou piora repentina e progressiva do hirsutismo;
- Início após a 3° década de vida;
- Sinais ou sintomas de virilização, incluindo calvície frontal, acne, clitoromegalia, aumento de massa muscular e engrossamento da voz.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
- SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS: Utilizar os critérios de diagnóstico de SOP do NIH:
- Irregularidade menstrual: associada a:
- Sinais clínicos de hiperandrogenismo (hirsutismo, alopécia, acne); ou
- Hiperandrogenemia: níveis séricos aumentados de testosterona);
- HIRSUTISMO IDIOPÁTICO com ciclos regulares e ovulatórios, hirsutismo isolado e ausência de ovários policísticos à ultrassonografia pélvica.
- HIPERPLASIA ADRENAL COM MANIFESTAÇÕES DE HIRSUTISMO: poderão ser tratados com este protocolo.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
- Outras doenças que causem hirsutismo:
- Tumores produtores de androgênios;
- Hiperprolactinemia;
- Síndrome de Cushing;
- Tireopatias;
- Uso de medicamentos associados com hirsutismo;
- Pacientes gestantes;
- Hipersensibilidade aos medicamentos do protocolo.
TRATAMENTO
IRREGULARIDADE MENSTRUAL
As irregularidades menstruais devem ser tratadas para evitar o desenvolvimento de hiperplasia e neoplasia endometrial.
ANTICONCEPCIONAIS ORAIS (ACO)
- Tratamento de primeira linha para as pacientes com irregularidades menstruais e alterações dermatológicas;
- Reavaliar a paciente após 3 meses de tratamento para determinar a eficácia clínica e os níveis de androgênios;
- Tratamento deve ser mantido até o amadurecimento ginecológico completo (5 anos após a menarca) ou a perda do excesso de peso. Após o amadurecimento ginecológico ou a perda do excesso de peso, interrompe-se o tratamento por alguns meses para avaliar a persistência da irregularidade menstrual e a necessidade de manutenção do tratamento.
- Sangramento uterino disfuncional:
- Tratamento agudo:
- ACO com Estrogênio (dose alta) + Progesterona: 1 cp, VO, 3-4 vezes ao dia (paciente deve ser orientada sobre a possibilidade de ocorrência de grande sangramento e cólicas quando o tratamento for interrompido); ou
- Progesterona
- Tratamento crônico:
- ACO cíclicos.
- Contra-indicações do uso de ACO:
- Meninas na pré-menarca com baixa estatura que ainda apresentem as epífises ósseas abertas;
- Risco de trombose venosa (usar com cautela);
- Hipertensão arterial sistêmica;
- Hipertrigliceridemia;
- Diabetes mellitus.
- Desvantagens do tratamento com anticoncepcionais orais:
- Maior dificuldade para a perda de peso;
- Crença pela paciente de que se encontra curada;
- Não seguimento do acompanhamento médico;
- Impossibilidade de gestação;
- Desconhecimento das consequências do tratamento a longo prazo sobre a fertilidade;
PROGESTOGÊNIOS
- Usados para controlar os sintomas relacionados aos ciclos anovulatórios (não normalizam os níveis de androgênios, nem tratam adequadamente o hirsutismo);
- Acetato de Medroxiprogesterona:
- Administrado por 10-12 dias por mês;
- Tratamento da irregularidade menstrual de mulheres sexualmente maduras.
- Utilizado em pacientes que não toleram ou tenham contraindicação ao uso de anticoncepcionais orais;
- Resultam em sangramentos de privação regulares alguns dias após a administração de progestogênio cíclico.
METFORMINA
- Segunda opção no tratamento do distúrbio menstrual nas pacientes com contraindicação ao uso de anticoncepcionais orais e alterações metabólicas, isoladas ou associadas ao progestogênio.
HIRSUTISMO E ACNE/ALOPÉCIA
- TRATAMENTOS DERMATOLÓGICOS:
- Depilação (física ou química);
- Epilação (uso de ceras);
- Destruição da papila dérmica (elétrica ou a laser);
- Inibição do crescimento capilar.
- TRATAMENTO ENDOCRINOLÓGICO:
- Resumo:
- Indicado para as pacientes que não tiveram resposta satisfatória com o tratamento dermatológico ou quando a queixa principal for irregularidade menstrual;
- O tratamento farmacológico deve ser realizado em associação com o dermatológico;
- A melhora do hirsutismo com tratamento endocrinológico somente é evidenciada após 6-12 meses de tratamento, pois apenas interrompe a estimulação de crescimento de novos folículos;
- O tratamento inicial do hirsutismo deve ser feito com anticoncepcionais orais enquanto a paciente não desejar engravidar.
- Quando não houver resposta adequada após 6 meses, pode-se associar anticoncepcional oral com espironolactona.
- Quando a associação anticoncepcional oral com espironolactona não apresentar efeito desejado a longo prazo, pode-se substituir um dos componentes (anticoncepcional oral ou antiandrogênico) por molécula diferente do mesmo grupo terapêutico (ex.: trocar espironolactona por ciproterona).
- Sempre estimular a redução de peso em pacientes com sobrepeso ou obesidade (mudanças no estilo de vida: dieta e atividade física);
- METFORMINA: indicada para pacientes que apresentam sinais de resistência insulínica ou síndrome metabólica;
- ANTICONCEPCIONAIS ORAIS E PROGESTOGÊNIOS:
- Efetivo em pacientes com SOP típica (onde o hiperandrogenismo é de origem predominantemente ovariana), sendo a primeira opção terapêutica hormonal;
- ANTICONCEPCIONAIS ORAIS:
- Atuam reduzindo os níveis plasmáticos de testosterona por:
- Reduzirem os níveis de gonadotrofinas séricas;
- Aumentarem a globulina ligadora de gonadotrofinas (globulina ligadora da testosterona);
- Diminuírem modestamente os níveis de sulfato de deidroepiandrostestosterona;
- Previnem a transformação de unidades pilossebáceas em pelos terminais;
- Efeitos:
- Reduz a testosterona sérica e sulfato de deidroepiandrostestosterona após 3 semanas;
- Reduz a acne após 3 meses;
- Melhora o hirsutismo após 6 a 9 meses;
- Formulações de anticoncepcionais orais com dosagem de estrogênios de 30 a 35 mcg são mais adequados para suprimir a produção androgênica;
- FÁRMACOS:
- ETINILESTRADIOL + LEVONORGESTREL:
- Apresentação:
- Comprimidos: 0,03 mg + 0,15 mg.
- Posologia:
- 1 cp/dia por 21 dias/mês.
- Sangramento disfuncional (doses elevadas): 3-4 cp/dia e decrescentes por 4 a 5 dias.
- PROGESTOGÊNICOS:
- DESOGESTREL;
- GESTODENO;
- NORGESTIMATO;
- DROSPIRENONA;
- ACETATO DE CIPROTERONA:
- Anticoncepcionais orais com acetato de ciproterona é útil em pacientes com SOP por melhorarem a acne, hirsutismo e transtornos menstruais associados e disfunção no tecido adiposo em obesas;
- FÁRMACOS:
- ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA:
- Apresentação:
- Comprimidos: 10 mg;
- Posologia:
- 10 mg/dia por 10-12 dias do ciclo;
- NORETISTERONA:
- Apresentação:
- Comprimidos: 0,35 mg
- Posologia:
- 0,35 mg/dia por 21 dias/mês;
- ANTIANDROGÊNICOS:
- Resumo:
- Eficazes na redução do hirsutismo e da acne e, em menor intensidade, da alopecia;
- Atuam revertendo a transformação da unidade pilossebácia a pelo terminal induzida por androgênios;
- Efeito ocorre após 9 a 12 meses de tratamento;
- Geralmente administrados conjuntamente com anticoncepcionais orais (para evitar concepção em mulheres com idade fértil e vida sexual ativa);
- ESPIRONOLACTONA:
- Agente de primeira escolha;
- Um dos mais potentes e seguros agentes antiandrogênicos;
- Inibe a ligação de testosterona a seus receptores;
- Início de resposta em 2 meses e pico de efeito em 6 meses;
- Efeito colateral:
- Irregularidade menstrual: Controlada por:
- Coadministração de anticoncepcionais orais; ou
- Uso cíclico em 21 dias por mês;
- Apresentação:
- Comprimido: 25 mg; 100 mg;
- Posologia:
- 50 mg ou 100 mg, VO, 1-2 vezes ao dia, até o máximo de 200 mg/dia.
- ACETATO DE CIPROTERONA:
- Agente de segunda escolha;
- Progestogênio com atividade antiandrogênica (liga-se ao receptor androgênico, inibindo a biossíntese de androgênios; também inibe a secreção de gonadotrofinas;
- Administrado isoladamente ou associado a anticoncepcionais orais;
- Apresentação:
- Comprimidos 50 mg;
- Posologia:
- 12,5 mg a 50 mg/dia, VO, do 5° ao 25° dia do ciclo menstrual; ou
- 25 mg a 50 mg/dia< VO, no esquema 21/7 (21 dias com medicação e 7 dias para o período menstrual); ou
- 100 mg do 1° ao 10° dia do ciclo menstrual em associação com anticoncepcionais orais no esquema 21/7.
- FLUTAMIDA;
- FINASTERIDA.
OBESIDADE E RESISTÊNCIA INSULÍNICA
- A redução de peso melhora a resistência insulínica, a hiperandrogenemia e a ovulação em pacientes com SOP;
- Orientar mudanças no estilo de vida: dieta e atividade física regular;
- METFORMINA:
- Eleva a sensibilidade à ação da insulina, diminuindo a produção hepática de glicose e aumentando sua captação periférica;
- Indicado nas pacientes com evidências de resistência insulínica ou síndrome metabólica;
- Reduz o hiperandrogenismo e a irregularidade menstrual das pacientes com SOP;
- Seus efeitos são mais significativos nas pacientes que reduzem seu peso;
- Alternativa terapêutica para mulheres com distúrbios menstruais e contraindicação metabólica para anticoncepcionais orais;
- Com a utilização de metformina pode ocorrer ovulação e gravidez, sendo importante garantir a anticoncepção nestes casos, principalmente se houver associação com antiandrogênicos;
- Apresentação:
- Comprimidos 500 mg e 850 mg.
- Posologia:
- Iniciar com 425 mg ou 500 mg, VO, antes do jantar. Aumentar 425 mg ou 500 mg por semana até o máximo de 1,7 a 2,550 g/dia. Dividir a dose em 2 a 3 vezes ao dia para melhorar a tolerância.
TEMPO DE TRATAMENTO
O tratamento deve ser contínuo, devendo ser suspenso para engravidar.
BENEFÍCIOS ESPERADOS
- Regularização dos ciclos menstruais (verificado nos primeiros meses de tratamento);
- Redução do volume e distribuição de pelos e outras manifestações androgênicas (após 6 meses de tratamento);
- Redução do peso e melhora das manifestações de resistência insulínica.
EFEITOS ADVERSOS
- Sintomas gastrintestinais (diarreia e náuseas): melhoram gradativamente;
- Efeitos cardiovasculares mínimos (ciproterona e estrógeno);
- Efeitos no sistema nervoso central mínimos (ciproterona e estrógeno);
- Tensão nas mamas e galactorréia (ciproterona e estrógeno);
- Elevação das transaminases e hepatite, eventualmente fatal;
- Redução da libido (ciproterona e estrógeno).
MONITORIZAÇÃO
- POTÁSSIO SÉRICO: quando do uso de espironolactona (hipercalemia);
- CREATININA SÉRICA;
- CLEARENCE DE CREATININA: avaliar anualmente quando do uso de metformina. Suspender a metformina se o clearence for < 30 mL/Kg/min;
- ALT/TGP e AST/TGO: dosar antes e a cada 3-6 meses após a introdução de acetado de ciproterona. Em caso de elevação, reavaliar/suspender a medicação;
- BILIRRUBINAS: dosar antes e a cada 3-6 meses após a introdução de acetado de ciproterona. Em caso de elevação, reavaliar/suspender a medicação;
- GLICEMIA: avaliar a cada 3-6 meses quando do uso de metformina
TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER
É obrigatória a informação ao paciente ou a seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste protocolo. O TER é obrigatório ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
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